Film, Pokémon evreninin unutulmaz karakterlerini ve maceralarını yeniden hayata geçirirken modern bir animasyon tarzıyla izleyiciye sunar. Hikaye, Ash Ketchum ve arkadaşlarının, gizemli bir davetle Mewtwo adlı güçlü bir Pokémon'un bulunduğu bir adaya gelmeleriyle başlar. Ancak, bu davetin ardında Mewtwo'nun intikam alma planı yatar. Mewtwo, insanların Pokémon'ları deneyler için kullanmasından ve onlara acı çektirmesinden öfkelidir ve bu nedenle insanları ve Pokémonları kontrol etmek için güçlü bir plan yapar. Film, Mewtwo'nun yaratıldığı laboratuvarın, Ash ve arkadaşlarının yanı sıra diğer Pokémon eğitmenlerini de içeren birçok kişi tarafından ziyaret edilmesini ve Mewtwo'nun gücüne karşı savaşmalarını konu alır.
