Raccoon Şehri felaketinin ardından geçen yedi yıl, yıkımın hala devam ettiği bir dünyada geçer. Bu olayda sevdiklerini kaybetmiş ve kalbi kırılmış bir adam, T-Virüs'ünün hala hayatta olduğunu ve yeni bir tehlike oluşturduğunu keşfeder. Bir havaalanında bu ölümcül virüsü serbest bırakarak, Raccoon Şehri'nde hayatta kalan nadir insanları ve yakın müttefikleri olan özel ajan Leon S. Kennedy ve Claire Redfield'ı tehlikeli bir oyunun içine çeker. Virüsün yeniden salgına yol açmasıyla birlikte, Leon ve Claire, ölüm ve yok oluşun eşiğindeki insanlığın son umudu haline gelir.