Steven Spielberg'in yönettiği ve George Lucas'ın hikayesini yazdığı bu film, ünlü arkeolog Indiana Jones'un yeni bir maceraya atıldığı bir hikayeyi anlatır. Hikaye, Soğuk Savaş'ın ortasında, 1957 yılında başlar. Indiana Jones, Macaristan'da Sovyet ajanları tarafından kaçırılırken, yer altı bir yerde kristal kafatası şeklinde gizemli bir nesneyi araştırırken yakalanır. Sovyetler, bu kristal kafatasının gücünü ele geçirerek dünya hakimiyeti kurmayı hedeflemektedirler. Jones'un eski sevgilisi Marion Ravenwood ve genç bir motosikletçi olan Mutt Williams da Jones'un peşine düşer. Birlikte, kristal kafatasının peşinden Amazon ormanlarına ve Peru'nun derinliklerine doğru tehlikeli bir yolculuğa çıkarlar.