Wade Wilson'ın karanlık teşhis sonucunda kanser olduğu kesinlik kazanır ve bu ölümcül hastalık hayatta kalma şansını bir kenara bırakır. Geleneksel tedavi yöntemleri Wade'i kurtaramayacak gibi görünmektedir. Ancak umutsuz bir durumdan kurtuluşun kapısı, gizemli bir Weapon X programıdır. Wade, bu programın sunduğu umutla dolu fırsatı kabul eder ve bunun sonucunda kendisi tamamen değişir. Weapon X programının uygulamaları, Wade'in hayatını sonsuza dek etkiler. Wade, kendi benzersiz ve sıra dışı bir kahramana dönüşür: Deadpool. Deadpool, diğer süper kahramanlardan oldukça farklıdır. Sıra dışı bir mizah anlayışı, umursamaz tavırlar ve tuhaf bir kişiliği vardır.
